20世紀(jì)80年代，北京的古玩老街琉璃廠風(fēng)頭正盛。就算坊間名氣更大的潘家園，論起文化底蘊(yùn)和物件檔次，也得甘拜下風(fēng)。
青磚灰瓦、綠樹(shù)紅墻，商彝周鼎、秦簡(jiǎn)漢玉……一個(gè)穿著小學(xué)校服的男孩，一路穿過(guò)珠光寶氣，來(lái)到一家看似毫不起眼的小鋪前。老板把整整一桶古錢幣傾倒出來(lái)，叮叮當(dāng)當(dāng)，滿眼都是大同小異的“孔方兄”。價(jià)格倒也一視同仁：一毛錢3個(gè)。
大概老板也沒(méi)想到，眼前這10歲上下的孩子卻是個(gè)行家。他在家里沒(méi)少研讀古幣鑒賞一類的書(shū)籍，知道錢幣紋樣的細(xì)微差異就是一文不值與價(jià)值連城的區(qū)別。但他對(duì)財(cái)富還沒(méi)開(kāi)竅，一心只想找到書(shū)上評(píng)分為“五星級(jí)”的古幣。
男孩耐心地一枚枚翻揀著，驀然眼前一亮：一枚微微沁出些銅綠的小錢幣上，刻著篆真成對(duì)的4個(gè)字“靖康通寶”。年號(hào)靖康的宋欽宗在位僅僅14個(gè)月，因此這一時(shí)期的鑄幣存世極少，殊為珍貴。
時(shí)至今日，這枚“靖康通寶”還躺在雷曉光的收藏冊(cè)里。他珍藏的不是古幣不斷飆升的市值，而是多年前它帶給自己的那份如獲至寶的狂喜。
這種欣喜在他后來(lái)的人生中一再出現(xiàn)：在古代典籍中挖掘有價(jià)值的信息，在化學(xué)分子式間探索有潛力的物質(zhì)，在生命活動(dòng)里尋找可以利用的藥物靶點(diǎn)……
不完全統(tǒng)計(jì)一下他“淘”到的寶貝：全球首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的分子間Diels-Alder 反應(yīng)（DA反應(yīng)）酶，多個(gè)針對(duì)腫瘤、自身免疫性疾病和代謝性疾病的全新藥物靶標(biāo)，至少四類“first-in-class”的候選藥物……
在這些寶貝的積淀下，他近期捧得了新榮譽(yù)——“科學(xué)探索獎(jiǎng)”。
“我的愛(ài)好仿佛從來(lái)沒(méi)有變過(guò)。”這位北京大學(xué)教授微笑著說(shuō)，“要么尋找歷史中的寶藏，要么尋找未來(lái)的寶藏。”
如今，他正在不斷逼近自己的終極夢(mèng)想——創(chuàng)制新藥。國(guó)外把這類人叫作“drug hunter”，雷曉光很喜歡這個(gè)詞的中文翻譯——“獵藥人”。
初獵
雷曉光生長(zhǎng)在皇城根下，父母都曾是軍人，父親轉(zhuǎn)業(yè)后曾在北京大學(xué)法學(xué)系讀過(guò)成人班，算是“半個(gè)北大人”。
那時(shí)候還不流行“西城爸爸”“海淀媽媽”，雷曉光這個(gè)北京孩子的童年相當(dāng)滋潤(rùn)，豐富多彩。雖然家里不那么富裕，但他的愛(ài)好總能得到尊重和支持。
上中學(xué)時(shí)，他突然迷上了中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)藥典籍。恰好爺爺奶奶喜歡去郊外挖野菜，他就跟著一起去，比照著《本草綱目》上精美的插畫(huà)尋尋覓覓。從最常見(jiàn)的蒲公英、馬齒莧，到相對(duì)珍稀一些的甘草、黃芪，他都采到過(guò)。
照這個(gè)勢(shì)頭，他日后十有八九會(huì)選擇讀生物學(xué)。但隨著課堂上學(xué)到的知識(shí)越來(lái)越多，他轉(zhuǎn)念了：“我意識(shí)到，藥用植物里最關(guān)鍵的東西，是那些獨(dú)特的天然產(chǎn)物化學(xué)分子。要想做藥，就要學(xué)化學(xué)！”
幸運(yùn)的是，他在中學(xué)遇到一位很好的化學(xué)老師，一直鼓勵(lì)他、栽培他。畢業(yè)那年，雷曉光花了不少心思，親手為老師篆刻了一枚小印“師恩如海深”。
1997年，他考入全國(guó)資歷最老、最著名的化學(xué)學(xué)院——北大化學(xué)學(xué)院。少年時(shí)代曾無(wú)數(shù)次騎著單車造訪過(guò)的美麗燕園，此刻才真正向他敞開(kāi)了懷抱。
博雅塔如指天之筆，未名湖似含波之硯，圖書(shū)館廣納天下文墨……但這“一塔湖圖”的佳景也無(wú)法讓雷曉光安駐——自小無(wú)憂無(wú)慮的他，生平第一次有了莫大的“危機(jī)感”。
北大最不缺的就是才子。班級(jí)里目之所及，多的是國(guó)際、國(guó)內(nèi)奧林匹克競(jìng)賽的金牌選手，多的是各省份的高考狀元，這讓雷曉光暗自慚愧，覺(jué)得自己充其量只是個(gè)“三等公民”。
大學(xué)四年，他幾乎沒(méi)有享受過(guò)豐富多彩的校園生活，甚至連社團(tuán)都沒(méi)參加一個(gè)。“我親眼見(jiàn)到有些同學(xué)幾乎從不上課，隨便一考就拿90多分。人與人的差距如此懸殊，哪里還敢稍有懈�。�”
縱然一心專注學(xué)業(yè)，他的成績(jī)也才將將排在中上。然而時(shí)隔多年，許多同學(xué)早已遠(yuǎn)離了化學(xué)這條航道，雷曉光卻留了下來(lái)，堅(jiān)守著最初的熱愛(ài)，行穩(wěn)致遠(yuǎn)。
2001年，雷曉光從北大畢業(yè)，到美國(guó)波士頓大學(xué)攻讀博士學(xué)位。第二年，有個(gè)日本科學(xué)家團(tuán)隊(duì)從蘑菇中分離出首個(gè)天然存在的泛素激活酶抑制劑——泛苯菊酯。這是一種對(duì)癌癥和神經(jīng)退行性疾病都有重要意義的天然藥物分子，也可以作為有效的工具分子，幫助生物學(xué)家研究泛素化系統(tǒng)。它的結(jié)構(gòu)極其復(fù)雜，不少國(guó)際團(tuán)隊(duì)幾乎是立刻投入了這個(gè)分子的合成競(jìng)賽中。
雷曉光初出茅廬，只能加倍勤奮。那段時(shí)間他基本上每周工作超過(guò)90個(gè)小時(shí)，不到半年，他做出來(lái)了。成果率先發(fā)表在化學(xué)領(lǐng)域頂級(jí)刊物——《德國(guó)應(yīng)用化學(xué)》，這也是他第一篇以第一作者身份發(fā)表的科研論文。
十多年前淘到那枚古幣的興奮和雀躍“卷土重來(lái)”——這是他最愛(ài)的一種感覺(jué)。
轉(zhuǎn)折
從讀博至今，雷曉光的科研方向幾乎每十年都會(huì)有一次明顯的轉(zhuǎn)變或拓展，從純粹的化學(xué)向著生物醫(yī)學(xué)與創(chuàng)新藥物領(lǐng)域不斷進(jìn)發(fā)。
最重要的那個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)，出現(xiàn)在2008年。
彼時(shí)他剛從美國(guó)哥倫比亞大學(xué)博士后出站，不到30歲，已經(jīng)手握多家美國(guó)醫(yī)藥公司巨頭的錄用通知書(shū)（offer）。創(chuàng)制新藥，這個(gè)年少時(shí)就已篤定的夢(mèng)想，正透過(guò)一扇扇虛掩的門向他招手。但不知為何，他總有些揮之不去的迷惘和躊躇。
也是在這個(gè)時(shí)候，他遇到了生命中最重要的引路人之一、北京生命科學(xué)研究所（以下簡(jiǎn)稱北生所）所長(zhǎng)王曉東院士。
“前一天晚上面試完，第二天就接到了曉東教授的電話，我當(dāng)天下午又去找他談了一次，就這樣拿到了offer。”時(shí)至今日，雷曉光依然為這份速度和執(zhí)行力而驚嘆。
在當(dāng)時(shí)的國(guó)內(nèi)學(xué)術(shù)界，北生所是一片備受矚目的“試驗(yàn)田”，薈萃了一批非常優(yōu)秀的生物學(xué)家。但王曉東意識(shí)到，要想真正打開(kāi)生物醫(yī)學(xué)和新藥研發(fā)的局面，僅僅有生物學(xué)人才是不夠的，化學(xué)人才也至關(guān)重要。這與雷曉光多年來(lái)的學(xué)術(shù)志趣不謀而合。
雷曉光不再猶豫，他婉拒掉其他offer，回到北京，成為北生所建所以來(lái)第一個(gè)具有化學(xué)背景的研究員。
對(duì)雷曉光而言，北京固然是故土，而一個(gè)生命科學(xué)領(lǐng)域的研究機(jī)構(gòu)卻宛如學(xué)術(shù)上的“異鄉(xiāng)”。他就像被風(fēng)吹來(lái)的一枚翅果，一面如饑似渴地吸收著新鮮而陌生的“養(yǎng)分”，一面迫切地想要開(kāi)辟屬于自己的“生態(tài)位”。
我能做些什么？他需要盡快想明白這個(gè)問(wèn)題。
傳統(tǒng)的生物學(xué)研究方法，關(guān)鍵詞在于“重塑”：通過(guò)重塑生命過(guò)程揭示內(nèi)在機(jī)理。而化學(xué)的魅力則在于“創(chuàng)造”，創(chuàng)造出自然界原本沒(méi)有的東西。有時(shí)候，“創(chuàng)造”能為“重塑”帶來(lái)很多驚喜。
“如果把一個(gè)細(xì)胞比作一潭湖水，細(xì)胞內(nèi)眾多負(fù)責(zé)調(diào)控生命活動(dòng)的分子就像形形色色的魚(yú)蝦。”他盡可能地打著比方，“當(dāng)湖面非常平靜的時(shí)候，人們很難看清水面下有什么生物、正在發(fā)生什么事情。但當(dāng)你向湖水中扔進(jìn)一枚‘炸彈’，湖水受到了擾動(dòng)，下面藏著的魚(yú)啊蝦啊就跳了出來(lái)，這個(gè)時(shí)候就能發(fā)現(xiàn)一些靜止?fàn)顟B(tài)下看不見(jiàn)的東西。”
作為一位合成化學(xué)家和化學(xué)生物學(xué)家，他可以成為那個(gè)湖邊造“炸彈”的人。
在北生所，雷曉光與生物學(xué)家們展開(kāi)緊密合作，復(fù)盤那些與疾病關(guān)系最為密切的生命現(xiàn)象，例如細(xì)胞的程序性死亡。當(dāng)合作找到了一些重要 的治療靶點(diǎn)時(shí)，他就設(shè)計(jì)并合成一些化學(xué)分子，或者叫化學(xué)探針，以調(diào)節(jié)這些生物靶點(diǎn)。從“重塑”到“創(chuàng)造”，他們銜接得天衣無(wú)縫。
這段經(jīng)歷，為雷曉光后來(lái)的科研工作奠定了基調(diào)。以至于2014年他回到北大化學(xué)學(xué)院，重新搭建自己的課題組時(shí)，整個(gè)團(tuán)隊(duì)只有一半人是純化學(xué)背景，另一半人則來(lái)自生命科學(xué)以及醫(yī)學(xué)、藥學(xué)領(lǐng)域。
站在科研生涯第三個(gè)十年的起點(diǎn)上，這一次雷曉光選擇的方向是合成生物學(xué)。從“有機(jī)合成化學(xué)”到“合成生物學(xué)”，不僅是從“純化學(xué)”到“更生物”的轉(zhuǎn)變，也是“重塑”與“創(chuàng)造”越來(lái)越深刻的融合。
那個(gè)原先在水邊造“炸彈”的“異鄉(xiāng)人”，開(kāi)始試圖打造新的生命物質(zhì)，為這方湖泊帶來(lái)前所未有的生機(jī)。
驀然回首，“異鄉(xiāng)”早已是“故鄉(xiāng)”。
回文
兜兜轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)一大圈，雷曉光不僅回到了母校北大，也“回”到了在《本草綱目》中初識(shí)夢(mèng)想的那個(gè)自己。
絕大多數(shù)人類文明，都曾在草木間苦苦尋覓治療疾病的秘鑰：青蒿素、紫杉醇、麻黃堿……這些大自然的瑰寶有個(gè)共同特點(diǎn)，就是天然產(chǎn)量有限，并且高度依賴土地、氣候和自然時(shí)序。
而化學(xué)家要做的，是繞過(guò)植物緩慢而漫長(zhǎng)的生命周期，直接用化學(xué)合成或生物合成的方法，得到人類需要的物質(zhì)。
2020年他發(fā)表在《自然—化學(xué)》上的成果，源自一種歷史悠久的中藥——桑白皮。古書(shū)中對(duì)桑白皮效用的描述是“瀉肺、降氣、散血”，而今天的科學(xué)家則發(fā)現(xiàn)了它更大的價(jià)值。在中國(guó)和泰國(guó)，桑白皮的主要有效成分已被批準(zhǔn)用于艾滋病的臨床治療。
這種寶貴的天然藥物分子，是由不同分子間的DA反應(yīng)形成的。近百年間，DA反應(yīng)一直是有機(jī)合成化學(xué)中最常用到的經(jīng)典反應(yīng)之一。但人類迄今發(fā)現(xiàn)的DA反應(yīng)酶，絕大多數(shù)只能催化單個(gè)分子內(nèi)的化學(xué)反應(yīng)，而無(wú)法催化不同分子之間的反應(yīng)。
自然界究竟是否存在真正意義上的分子間DA反應(yīng)酶？在很長(zhǎng)一段時(shí)間里，沒(méi)人能說(shuō)得清楚。
“要想知道這個(gè)問(wèn)題的答案，得問(wèn)桑樹(shù)。”雷曉光想，在�？浦参矬w內(nèi)，一定存在某種獨(dú)特的酶，能夠催化分子間DA反應(yīng)產(chǎn)物的合成。要找到這個(gè)東西可不容易，因?yàn)橹参锏幕蚪M非常龐大，如同天書(shū)般錯(cuò)綜復(fù)雜，常規(guī)的“基因簇挖掘”方法很難勝任。
雷曉光團(tuán)隊(duì)與合作者一起上下求索，終于開(kāi)發(fā)出一種分子探針，像釣魚(yú)一樣，從桑樹(shù)的愈傷組織里“釣”出了這個(gè)神秘的蛋白質(zhì)——世界上第一個(gè)被確認(rèn)的分子間DA反應(yīng)酶。
他們的發(fā)現(xiàn)不僅讓桑白皮中天然藥物分子的人工合成更為高效，更發(fā)展出一種全新的靶標(biāo)垂釣策略，為合成更多的植物天然產(chǎn)物打開(kāi)了局面。
這項(xiàng)研究的最大魅力，在于有機(jī)合成化學(xué)與合成生物學(xué)的完美“合流”，兩個(gè)原本相距甚遠(yuǎn)的學(xué)科，在精心搭建的交叉學(xué)科背景團(tuán)隊(duì)里，屢屢碰撞出驚艷的火花。這也是雷曉光實(shí)驗(yàn)室最大的特色，放眼世界都顯得別具一格。
前不久，雷曉光被授予了一個(gè)特別的獎(jiǎng)項(xiàng)：MDPI屠呦呦獎(jiǎng)。這個(gè)獎(jiǎng)項(xiàng)設(shè)立于屠呦呦榮獲諾貝爾獎(jiǎng)的第二年，旨在表彰“全球范圍在天然產(chǎn)物與創(chuàng)新藥物研究領(lǐng)域作出卓越貢獻(xiàn)的研究人員”。
捧回獎(jiǎng)杯那一刻，雷曉光百感交集，仿佛在迎接某些美好的東西“回家”。屠呦呦是北大校友，從《本草綱目》《肘后備急方》等古籍中獲得靈感，成功提取出瘧疾的克星——青蒿素。而以她命名的大獎(jiǎng)，在第四次頒獎(jiǎng)時(shí)，終于來(lái)到了中國(guó)科學(xué)家手中——一個(gè)在同樣文化滋養(yǎng)下愛(ài)讀同樣書(shū)籍的青年人。
整個(gè)歷程，精巧得猶如回文。
探夢(mèng)
把時(shí)鐘撥回到雷曉光參加2022年“科學(xué)探索獎(jiǎng)”答辯的那30分鐘，這是他繼2021年后第二次參評(píng)。
“我當(dāng)然希望第一次就能入選，但有了這場(chǎng)‘補(bǔ)考’，我才有機(jī)會(huì)把自己的故事講完。”雷曉光笑道。兩場(chǎng)答辯就像上下集一樣，把他當(dāng)前的兩大研究重點(diǎn)：酶催化、天然藥物生物合成和針對(duì)人類重大疾病的創(chuàng)新藥物開(kāi)發(fā)完整呈現(xiàn)出來(lái)。
當(dāng)他講到最新一項(xiàng)研究時(shí)，隔著屏幕便感到現(xiàn)場(chǎng)氣氛發(fā)生了微妙變化，評(píng)委們的目光都聚焦過(guò)來(lái)，神情愈來(lái)愈專注。
這是他與中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院、中科院物理研究所合作的課題。早在10年前，北大醫(yī)院皮膚科教授楊勇就發(fā)現(xiàn)，在一類罕見(jiàn)的皮膚遺傳病——Olmsted綜合征患者身上，存在一種特殊的突變離子通道蛋白TRPV3，與嚴(yán)重的皮膚瘙癢和脫發(fā)癥狀密切相關(guān)。但很多年間，人們都沒(méi)能找到這個(gè)突變蛋白的抑制劑——如同已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了密室的暗門，手中卻沒(méi)有相應(yīng)的鑰匙。
雷曉光等人通過(guò)高通量篩選，從11萬(wàn)個(gè)化合物的分子庫(kù)中，找到了一個(gè)名叫Trpvicin的化合物。這種物質(zhì)不僅可以抑制TRPV3，而且對(duì)這個(gè)蛋白的其他“近親”都不理不睬，是高效且專一的潛在藥物分子。
他們把這種藥物用在患病的小鼠模型上，發(fā)現(xiàn)由特應(yīng)性皮炎引發(fā)的瘙癢和脫毛癥狀都得到了顯著緩解。10月27日，這項(xiàng)工作發(fā)表于《自然—化學(xué)生物學(xué)》。
“癢是一種比疼痛還要難以忍受的感覺(jué)，但人類對(duì)它一直知之甚少。”雷曉光說(shuō)，“以往人們用于止癢的藥物，大多是抗組胺類藥物，但組胺不是所有瘙癢的根源。我們這項(xiàng)研究，就是為治療很多由皮膚炎癥引發(fā)的系統(tǒng)性瘙癢癥的藥物研發(fā)，開(kāi)辟出一條沒(méi)有人走過(guò)的道路。”
藥，藥，藥。這是雷曉光出走半生，從未忘卻的最初夢(mèng)想。
迄今，他的團(tuán)隊(duì)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多個(gè)針對(duì)重大疾病的藥物靶標(biāo)，并且開(kāi)發(fā)出若干候選藥物分子，其中一類藥物已經(jīng)在中國(guó)和美國(guó)進(jìn)入一期人體臨床試驗(yàn)，另外還有三類“first-in-class”候選藥物即將進(jìn)行臨床申報(bào)。
所謂“first-in-class”，就是指一種藥物改變了游戲規(guī)則，另辟蹊徑，讓一些疾病從“無(wú)藥可救”變得“有藥可醫(yī)”。
雷曉光今年43歲了，他現(xiàn)在的主要精力都放在科研和家庭上，兒時(shí)那些千奇百怪、繽紛多彩的愛(ài)好，很多已經(jīng)塵封在記憶的冊(cè)頁(yè)里。
但你看他談?wù)摽茖W(xué)時(shí)的神采，依稀還是曾經(jīng)那個(gè)少年：從古幣流溢四散的金屬微光中，在藏匿著珍貴草藥的山野林莽間，從成千上萬(wàn)化學(xué)分子的浩瀚海洋里，在生命連篇累牘的基因天書(shū)中……尋寶、探寶、獵寶，從未停止，就像一個(gè)馳騁在交叉地帶的寶藏獵人�！�