目前，很多腦疾病都沒(méi)有辦法得到有效的治療，亟需在基礎(chǔ)研究上能夠有所貢獻(xiàn)，做出早期診斷和干預(yù)方法。
5年前，“中國(guó)腦計(jì)劃”被正式提上籌劃日程，把如何診斷和治療重要腦疾病，包括幼年期自閉癥和智障、中年期抑郁癥和成癮、老年期的退行性腦疾病如阿爾茨海默病，作為重要組成部分。
而隨著基因編輯猴和體細(xì)胞克隆猴的成功，非人靈長(zhǎng)類腦疾病模型的這一關(guān)鍵突破正在縮短攻克腦疾病診療手段的進(jìn)程。
實(shí)現(xiàn)理想的大動(dòng)物模型
腦疾病的藥物研發(fā)，過(guò)去幾十年進(jìn)展非常緩慢，以阿爾茨海默病為例，失敗率是97%。根本原因就在于沒(méi)有一個(gè)理想的大動(dòng)物模型。
一直以來(lái)，研發(fā)腦疾病藥物用的都是傳統(tǒng)的小鼠模型，但小鼠和人相差甚遠(yuǎn)。有些候選藥物對(duì)小鼠有效，但到了二期、三期臨床實(shí)驗(yàn)才發(fā)現(xiàn)無(wú)效。為了動(dòng)輒幾十億的研發(fā)經(jīng)費(fèi)，很多國(guó)際大制藥企業(yè)不愿再冒這樣的風(fēng)險(xiǎn)。
所以在十幾年前，中科院神經(jīng)所就做了一個(gè)比較大膽的布局——開展以非人靈長(zhǎng)類為主要腦疾病模式動(dòng)物的研究。我們的初衷，是為了讓生理和大腦結(jié)構(gòu)都與人更接近的獼猴成為理想的模式動(dòng)物。
建立這一模式動(dòng)物實(shí)驗(yàn)平臺(tái)最為關(guān)鍵的一步就是要攻克體細(xì)胞克隆猴技術(shù)。
體細(xì)胞克隆猴技術(shù)，是利用猴的體細(xì)胞復(fù)制出相同個(gè)體的過(guò)程。它的重要性在于，能在一年內(nèi)產(chǎn)生一批遺傳背景相同的模型猴，減少個(gè)體間差異對(duì)實(shí)驗(yàn)的干擾。這不僅能夠大大減少實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的使用數(shù)量，也能更好地解決實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的倫理問(wèn)題。
2017年11月，體細(xì)胞克隆猴“中中”“華華”的成功誕生，正式開啟了以體細(xì)胞克隆猴作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型的新時(shí)代。緊接著，我們又成功建立了世界首個(gè)遺傳背景一致且無(wú)嵌合現(xiàn)象的生物節(jié)律紊亂體細(xì)胞克隆猴模型。
過(guò)去，獼猴僅用來(lái)做藥物安全性和代謝過(guò)程的檢測(cè)，極少涉及藥效檢測(cè)，原因就在于它們并沒(méi)有攜帶疾病癥狀�，F(xiàn)在有了疾病獼猴模型后，它們就可以廣泛用于檢測(cè)候選藥物和其他物理干預(yù)手段的療效，經(jīng)過(guò)篩選后再進(jìn)入人體臨床實(shí)驗(yàn)，成功的幾率就會(huì)大大增加。
批量化、標(biāo)準(zhǔn)化創(chuàng)建疾病克隆猴模型的實(shí)現(xiàn)，將有助于縮短攻克腦疾病治療手段的研究進(jìn)程。目前，我們的研究人員正在努力建立各種腦疾病的基因編輯猴和克隆猴模型，并希望未來(lái)幾年內(nèi)完成阿爾茨海默病、帕金森病、抑郁癥、精神分裂癥等主要腦疾病的獼猴模型。同時(shí)，我們也在和中科院上海藥物所等機(jī)構(gòu)合作，開展創(chuàng)新藥物和物理治療手段的研發(fā)。
在這一過(guò)程中，作為模式動(dòng)物的獼猴將成為國(guó)家重要的生物戰(zhàn)略資源，但僅靠神經(jīng)所現(xiàn)有平臺(tái)的規(guī)模遠(yuǎn)不能支撐腦疾病模型的產(chǎn)業(yè)化。
事實(shí)上，中國(guó)獼猴養(yǎng)殖企業(yè)規(guī)模龐大，但美國(guó)公司收購(gòu)了我們絕大多數(shù)生產(chǎn)的獼猴，他們甚至把國(guó)內(nèi)的猴場(chǎng)都買了下來(lái)，用來(lái)進(jìn)行各種臨床前實(shí)驗(yàn)。
這一點(diǎn)讓我非常擔(dān)憂。在此，我也呼吁，國(guó)家必須嚴(yán)格管控獼猴出口，保持自身的戰(zhàn)略資源優(yōu)勢(shì)。
廣譜腦認(rèn)知功能檢測(cè)工具集的“零突破”
非人靈長(zhǎng)類對(duì)腦疾病基礎(chǔ)研究的貢獻(xiàn)，除了成為疾病模型，還與腦認(rèn)知功能的研究密切相關(guān)。過(guò)去，科學(xué)家對(duì)于人類如何產(chǎn)生視覺、思維、抉擇、意識(shí)、語(yǔ)言等高級(jí)腦認(rèn)知功能的理解非常有限，而獼猴是最好的研究材料。
5年前，中科院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心創(chuàng)立時(shí)，我們就組建了靈長(zhǎng)類研究團(tuán)隊(duì)，它的目標(biāo)之一就是利用對(duì)獼猴和人類的腦認(rèn)知功能的基礎(chǔ)研究模式，研發(fā)出針對(duì)人類的可廣泛使用的認(rèn)知功能檢測(cè)工具集。
目前，老百姓的健康檢查有個(gè)重大空白就是腦健康檢查，我們不知道一個(gè)人的運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)、認(rèn)知系統(tǒng)、記憶系統(tǒng)、情緒系統(tǒng)隨年齡的變化，怎樣才算是正常的變化、怎樣是異常，因?yàn)槿澜缍既狈?jiǎn)易、有效、廣譜的腦認(rèn)知功能的檢測(cè)方法和標(biāo)準(zhǔn)。
已有的腦認(rèn)知功能檢測(cè)和疾病診斷大多通過(guò)問(wèn)卷的方式，而非心理物理的定量檢測(cè)方法，這就容易受到主觀因素的干擾�，F(xiàn)在，我們的研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)開發(fā)出第一代廣譜的腦功能定量檢測(cè)工具集，可在一個(gè)半小時(shí)之內(nèi)完成十幾項(xiàng)指標(biāo)的定量測(cè)定，尤其是對(duì)大腦的認(rèn)知功能進(jìn)行全面“掃描”。
我們計(jì)劃5年內(nèi)在上海市一些大醫(yī)院率先將這一工具廣泛融入常規(guī)體檢中的一個(gè)選項(xiàng)，進(jìn)而開始采集10~15年的正常人群數(shù)據(jù)。長(zhǎng)期跟蹤大批人群才能知道大腦各項(xiàng)認(rèn)知功能的正態(tài)分布是什么、隨年齡如何變化，從而建立起腦認(rèn)知功能障礙的早期診斷標(biāo)準(zhǔn)。
除此以外，精準(zhǔn)早期干預(yù)與康復(fù)治療認(rèn)知工具集也正在研發(fā)之中。我相信數(shù)十年后，腦疾病尤其是精神類疾病，將不再用目前的各種腦疾病的標(biāo)簽，如阿爾茨海默病、抑郁、精神分裂等等，這些標(biāo)簽都不能真正精準(zhǔn)地說(shuō)明那一種腦功能的異常狀態(tài)。未來(lái)腦疾病都將以特定的腦功能的異常來(lái)定義，反映的是特定腦功能神經(jīng)環(huán)路的異常。腦疾病的干預(yù)和治療也應(yīng)針對(duì)異常的神經(jīng)環(huán)路功能進(jìn)行調(diào)控。