隨著年齡的增長，人們不可避免地會(huì)忘記一些人和事，比如某個(gè)朋友的名字，又或是某個(gè)物品存放的位置。
記憶力衰退本屬于衰老的正�，F(xiàn)象，就如同皮膚出現(xiàn)皺紋一般�？僧�(dāng)記憶減退與阿爾茨海默�。ˋD）聯(lián)系在一起，人們就不免開始擔(dān)心健忘是否是已經(jīng)患病的征兆。
自上世紀(jì)80年代中期以來，伴隨著AD臨床和病理研究的不斷深入，對(duì)AD診斷標(biāo)準(zhǔn)的探索也取得了前所未有的突破：醫(yī)學(xué)界不僅就AD作為一個(gè)動(dòng)態(tài)的發(fā)展變化過程達(dá)成共識(shí)，并將生物學(xué)標(biāo)志物納入診斷標(biāo)準(zhǔn)之中。
30多年來，對(duì)AD診斷標(biāo)準(zhǔn)的不斷求索，使得人們對(duì)這一疾病前驅(qū)期的盡早干預(yù)成為了可能，從而對(duì)延緩疾病的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生了重要作用。
NINCDS-ADRDA：開創(chuàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)的先河
1984年，美國國家神經(jīng)病及語言障礙和卒中研究所——阿爾茨海默病及相關(guān)疾病協(xié)會(huì)（NINCDS-ADRDA）發(fā)布了首個(gè)國際公認(rèn)的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)，即人們熟知的“NINCDS-ADRDA診斷標(biāo)準(zhǔn)”。
這一診斷標(biāo)準(zhǔn)包括癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)和AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)兩部分內(nèi)容，其中分為三個(gè)等級(jí)：“很可能AD”（probable AD）、“可能AD”（possible AD）以及“確定AD”（definite AD）。
鑒于當(dāng)時(shí)沒有可以利用的生物學(xué)標(biāo)志物，因此醫(yī)生的診斷基本依賴于病史、臨床經(jīng)驗(yàn)及神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)。通常來說，在診斷過程中，醫(yī)生要先憑借病史采集、臨床查體、神經(jīng)心理評(píng)估診斷癡呆，然后排除引起癡呆的其他原因，諸如腦血管病、神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤等疾病，最后才可以診斷為“可能AD”或“很可能AD”。而想要做出“確定AD”的診斷，則需要在患者死亡后進(jìn)行尸檢，只有在發(fā)現(xiàn)老年斑和神經(jīng)元纖維纏結(jié)等AD特異性病理改變后才能下此結(jié)論。
大量臨床病理研究證明，NINCDS-ADRDA標(biāo)準(zhǔn)對(duì)“很可能AD”的診斷敏感度高達(dá)81%，特異性達(dá)到70%。正因如此，這一診斷標(biāo)準(zhǔn)一經(jīng)發(fā)布，就被廣泛應(yīng)用于臨床研究當(dāng)中。
其實(shí)不難看出，NINCDS-ADRDA標(biāo)準(zhǔn)診斷AD的核心就是排除法，這就不可避免地存在一些弊端，從而限制了其進(jìn)一步應(yīng)用。
比方說，NINCDS-ADRDA標(biāo)準(zhǔn)診斷只把AD當(dāng)成癡呆的一種亞型，既沒有包括AD的前驅(qū)期及無癥狀期，也沒有區(qū)分AD與其他類型癡呆。這就容易導(dǎo)致將非AD癡呆病例誤診為AD病例，從而影響相關(guān)科學(xué)研究的準(zhǔn)確性、合理性和科學(xué)性。
IWG ：生物學(xué)標(biāo)志物初登場(chǎng)
為解決NINCDS-ADRDA診斷標(biāo)準(zhǔn)存在的弊端，2007年，國際工作組（IWG）對(duì)NINCDS-ADRDA標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了完善，并在Lancet Neurology雜志上發(fā)布了一份全新的AD科研用診斷標(biāo)準(zhǔn)的概念性框架，簡(jiǎn)稱“IWG診斷標(biāo)準(zhǔn)”。
與23年前橫空出世的NINCDS-ADRDA診斷標(biāo)準(zhǔn)相比，這份新標(biāo)準(zhǔn)有兩個(gè)顯著進(jìn)步：將AD視為一個(gè)動(dòng)態(tài)的發(fā)展變化過程，以及首次將生物學(xué)標(biāo)志物納入AD診斷標(biāo)準(zhǔn)。
首先，IWG標(biāo)準(zhǔn)不再將AD簡(jiǎn)單地當(dāng)作一個(gè)獨(dú)立的疾病單元，而是將其看作是一個(gè)連續(xù)的疾病過程。由此首次提出了輕度認(rèn)知障礙（MCI）的概念——即介于正常衰老和癡呆之間的一種中間狀態(tài)，并將MCI歸入AD診斷。
“越來越多的研究結(jié)果表明，在癡呆前期甚至更早的臨床前期，即使未出現(xiàn)臨床癥狀，腦中也可以出現(xiàn)AD病理改變，在這一階段對(duì)疾病進(jìn)行干預(yù)治療將會(huì)有更好的治療效果。”來自首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的王小琪等人在研究中指出。
其次，IWG標(biāo)準(zhǔn)首次將生物學(xué)標(biāo)志物納入AD診斷。也就是說，從此以后AD診斷成為了一種臨床生物學(xué)診斷，而不再是之前的臨床病理學(xué)診斷。
IWG標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步指出，在具備兩個(gè)必要特征的前提下，AD診斷就可以不需要尸體解剖的病理改變并且獨(dú)立于癡呆診斷。第一個(gè)特征是核心的臨床特征標(biāo)準(zhǔn)，即情景記憶損害；第二個(gè)特征是存在AD相關(guān)的生物學(xué)標(biāo)志物，包括結(jié)構(gòu)磁共振（MRI）掃描、正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET）神經(jīng)分子影像、腦脊液的β淀粉樣蛋白（Aβ）或tau蛋白（T-tau或P-tau）分析。
當(dāng)然，作為發(fā)展初期的診斷標(biāo)準(zhǔn)，IWG標(biāo)準(zhǔn)也存在自身的局限性。例如，它僅關(guān)注了典型的AD，并且沒有對(duì)生物學(xué)標(biāo)志物的可靠性做進(jìn)一步探索。
于是，2010年，在此版本診斷標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，IWG又進(jìn)一步提出了幾個(gè)有關(guān)AD的新興概念，如preclinical AD、prodromal AD、typical AD、atypical AD、Pathophysiological markers 以及 topographical markers等。2010版IWG標(biāo)準(zhǔn)提出，AD臨床前期包括兩個(gè)狀態(tài)，無癥狀高風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)AD以及癥狀前AD。前者是指患者存在阿爾茨海默病病理的生物標(biāo)志物，但無臨床癥狀或體征；后者是指一些個(gè)體攜帶最終會(huì)完全外顯的常染色體顯性遺傳的AD單基因突變，不可避免地會(huì)臨床表現(xiàn)AD癥狀。
NIA-AA：診斷標(biāo)準(zhǔn)史上的飛躍
2009年，美國國立老化研究所和阿爾茨海默病協(xié)會(huì)（NIA-AA）向AD診斷標(biāo)準(zhǔn)研究發(fā)起挑戰(zhàn)，啟動(dòng)了更大范圍的修訂，希望能制定出一個(gè)既可以反映病程發(fā)展特點(diǎn)，又同時(shí)適用于臨床和科研的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)。
這場(chǎng)曠日持久的修訂足足持續(xù)了兩年。直到2011年，NIA-AA才終于在Alzheimer and Dement雜志上發(fā)表了一個(gè)新的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)——“NIA-AA診斷標(biāo)準(zhǔn)”。
新標(biāo)準(zhǔn)將AD的病程分為臨床前無癥狀期、AD源性MCI階段以及AD源性癡呆三個(gè)階段，并針對(duì)每一階段分別制定了相應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。
NIA-AA診斷標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布后立刻引發(fā)了廣泛關(guān)注，這得益于它具備兩個(gè)極為突出的特點(diǎn)：一是將AD臨床前無癥狀階段納入了AD，使得AD的診斷大大前移；二是更加重視生物學(xué)標(biāo)記物對(duì)診斷的價(jià)值，并進(jìn)一步拓展了新的生物學(xué)標(biāo)志物。
在NIA-AA診斷標(biāo)準(zhǔn)中，生物學(xué)標(biāo)志物被分為兩大類。一類是反映淀粉樣蛋白累積的生物學(xué)標(biāo)志物，包括腦脊液中的Aβ42減低和PET檢測(cè)異常淀粉樣蛋白示蹤劑滯留；一類是反映神經(jīng)元損傷的生物學(xué)標(biāo)志物，包括腦脊液中的tau蛋白升高、PET掃描示顳頂葉皮質(zhì)氟化脫氧葡萄糖攝入減少以及結(jié)構(gòu)性MRI掃描示顳頂葉萎縮。根據(jù)這兩類生物學(xué)標(biāo)志物檢測(cè)結(jié)果的不同，AD臨床前期可分為3期，而MCI和癡呆期可分別分為“高度可能”“中度可能”和“不太可能”3個(gè)等級(jí)。
相較于最初的NINCDS-ADRDA診斷標(biāo)準(zhǔn)，NIA-AA標(biāo)準(zhǔn)同樣將AD看作是一個(gè)連續(xù)的疾病過程，但它整合了不同階段的診斷標(biāo)準(zhǔn)，從而為AD診斷贏得了時(shí)間，有利于AD藥物治療臨床實(shí)驗(yàn)被試人群及時(shí)期的正確選擇，因而這一診斷標(biāo)準(zhǔn)被認(rèn)為是AD診斷史上的一次飛躍。
IWG-2：統(tǒng)一的二維診斷法
在2007和2010年版本的IWG診斷標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上，2014年，IWG再一次修訂發(fā)布了新的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即“IWG-2診斷標(biāo)準(zhǔn)”。
這一標(biāo)準(zhǔn)延續(xù)了IWG標(biāo)準(zhǔn)的大體結(jié)構(gòu)，仍然堅(jiān)持只要滿足了一個(gè)核心臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)和至少一種AD病理相關(guān)的生物學(xué)標(biāo)志物改變即可診斷AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。但與此前的診斷標(biāo)準(zhǔn)相比，IWG-2標(biāo)準(zhǔn)也有一些先進(jìn)之處，比如IWG-2標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步細(xì)化了生物標(biāo)記物的分類以及權(quán)重。
IWG-2標(biāo)準(zhǔn)提出Aβ1-42不能單獨(dú)作為診斷標(biāo)記物，必須與T-tau或P-tau聯(lián)合，而NIA-AA標(biāo)準(zhǔn)只強(qiáng)調(diào)了Aβ和tau的不同含義，但給予了相同的地位。它還首次將生物學(xué)標(biāo)記物劃分為診斷標(biāo)記物和進(jìn)展標(biāo)記物，結(jié)構(gòu)MRI和FDG-PET為疾病的進(jìn)展標(biāo)記物，可用于預(yù)測(cè)MCI向AD的轉(zhuǎn)化，同時(shí)將致病基因突變納入診斷標(biāo)記物。
在NIA-AA標(biāo)準(zhǔn)中，AD前驅(qū)期與AD癡呆期的分界并不是完全清晰的，也就是說在無法明確做出AD分期的情況下，NIA-AA標(biāo)準(zhǔn)就無法發(fā)揮作用。但 IWG-2標(biāo)準(zhǔn)的特別之處在于，其可以提供一個(gè)統(tǒng)一的二維的診斷方法，即可使用相同的診斷標(biāo)準(zhǔn)而不用考慮認(rèn)知功能損傷的嚴(yán)重程度，這就提供了一個(gè)適用于整個(gè)連續(xù)病程中所有臨床分期的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。
永不止步的探索
從NINCDS-ADRDA標(biāo)準(zhǔn)到IWG標(biāo)準(zhǔn)，再到NIA-AA、IWG-2標(biāo)準(zhǔn)，30多年間，醫(yī)學(xué)界對(duì)于AD診斷標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展與完善從未止步，并且永不會(huì)停止前行。
近年來，雖然一些新的生物學(xué)標(biāo)志物尚未被納入AD診斷標(biāo)準(zhǔn)，但它們已經(jīng)進(jìn)入了醫(yī)學(xué)研究者的視線，并被持續(xù)關(guān)注。比如，研究發(fā)現(xiàn)AD患者體內(nèi)的Aβ寡聚體增多，而超靈敏技術(shù)的出現(xiàn)為Aβ寡聚體應(yīng)用于臨床帶來希望；突觸標(biāo)志物成為一種新的生物學(xué)標(biāo)志物；突觸前蛋白SNAP25在癡呆前期患者的腦脊液中會(huì)升高……持續(xù)深入和完善AD相關(guān)診斷標(biāo)志物的研究，將有助于臨床診斷極早期AD，為治療盡可能爭(zhēng)取時(shí)間。
與此同時(shí)，隨著基因檢測(cè)技術(shù)的飛速發(fā)展，將這項(xiàng)新興技術(shù)應(yīng)用于AD診斷也成為一個(gè)新的思路。例如，研究人員就發(fā)現(xiàn)APOEε4或許是一個(gè)散發(fā)性AD易感基因，其在人群中分布的多態(tài)性與AD發(fā)病危險(xiǎn)性具有相關(guān)性。攜帶有一個(gè)APOEε4等位基因的人罹患AD的風(fēng)險(xiǎn)是非攜帶者的3倍，而攜帶有兩個(gè)APOEε4等位基因者的AD癡呆風(fēng)險(xiǎn)更是高達(dá)14倍。
除此之外，一些過去難以想象的診斷方法也陸續(xù)出現(xiàn)，它們都為AD的早期診斷提供了更多可能性。
2019年，來自美國明尼蘇達(dá)大學(xué)的研究人員將阿爾茨海默病患者視網(wǎng)膜的光散射變化與健康人進(jìn)行對(duì)比，通過掃描患者眼睛找到了少量蛋白，該蛋白可在大腦中聚集成簇并形成斑塊，是疾病進(jìn)展的早期征象。進(jìn)一步的試驗(yàn)表明，該技術(shù)在AD的早期階段具有更高的敏感性，可能對(duì)治療AD起到巨大的推動(dòng)作用。
不斷涌現(xiàn)的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)在取得重大進(jìn)步的同時(shí)，也還存在很大的改進(jìn)空間。比如，當(dāng)前的生物學(xué)標(biāo)志物的敏感度及特異度究竟有多高？新標(biāo)準(zhǔn)是否真的適用于臨床實(shí)踐？新的AD檢測(cè)方法究竟能否被推廣至經(jīng)濟(jì)、醫(yī)療水平相對(duì)較低的地區(qū)？在AD發(fā)病率逐年上升的情況下，這些難題亟待被攻克。
期待通過研究人員的不懈努力，適用于基層醫(yī)院、可用于AD早期臨床診斷的生物學(xué)標(biāo)記物及其聯(lián)合方案盡早出現(xiàn)，從而為患者帶去希望。