研究表明，早期發(fā)現(xiàn)并及早干預(yù)可極大地延緩阿爾茨海默病的進(jìn)展。然而，受限于早期診斷方法的匱乏，早期干預(yù)目前很難實現(xiàn)。
復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科主任醫(yī)師黃延焱告訴記者，阿爾茨海默病患者在臨床癥狀出現(xiàn)的前幾年甚至十多年前，其大腦就已發(fā)生病理改變。“但多數(shù)患者往往是在出現(xiàn)精神行為異常后，才引起家人及朋友的關(guān)注，去醫(yī)院就診診斷時通常已至疾病中晚期”。
美國阿爾茨海默病協(xié)會首席科學(xué)官Maria C. Carrillo曾表示：“人們現(xiàn)在急需簡單、便宜、非侵入性、易獲得的阿爾茨海默病診斷工具。新的檢測技術(shù)也可以在許多方面促進(jìn)藥物開發(fā)。例如，通過幫助確定臨床試驗的合適人選，以及追蹤實驗中療法的影響。在阿爾茨海默病對大腦造成嚴(yán)重?fù)p害之前，及早發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行干預(yù)治療的可能性，將使患者、患者家人和我們的醫(yī)療體系顯著受益。”
早期診斷需方便快捷
阿爾茨海默病患者大腦最突出的病理生理特征包括：腦內(nèi)β-淀粉樣蛋白沉積、tau蛋白過度磷酸化形成神經(jīng)纖維纏結(jié)、腦葡萄糖代謝紊亂、腦神經(jīng)元及其突觸丟失導(dǎo)致腦萎縮等，這些特征是目前診斷阿爾茨海默病的基礎(chǔ)和依據(jù)。
有研究發(fā)現(xiàn)，疫苗療法等以β-淀粉樣蛋白為靶點的治療若在阿爾茨海默病患者臨床癥狀出現(xiàn)后才開始進(jìn)行，則治療效果有限。“阿爾茨海默病不應(yīng)在老年斑已經(jīng)形成并累積發(fā)展至發(fā)病后才開始治療，應(yīng)該在β-淀粉樣蛋白沉積的早期就干預(yù)治療。”黃延焱說。
2011年，美國國立衰老研究所與阿爾茨海默病協(xié)會修改了阿爾茨海默病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，把大腦已發(fā)生病理變化但尚未出現(xiàn)臨床癥狀的階段定義為“臨床前阿爾茨海默病”。
黃延焱介紹說，在條件允許的情況下，阿爾茨海默病的診斷通常需要腦脊液β-淀粉樣蛋白水平或tau蛋白水平測定、腦部正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像（PET）β-淀粉樣蛋白/tau成像結(jié)果及/或家族遺傳性、早發(fā)型阿爾茨海默病相關(guān)基因突變（PSEN1、PSEN2或APP突變）檢測結(jié)果。這些檢查有助于臨床醫(yī)生在阿爾茨海默病發(fā)病前或輕度認(rèn)知障礙階段進(jìn)行早期診斷并給予治療。
腦PET檢查可以在臨床癥候出現(xiàn)時針對性地探測到大腦內(nèi)的病理變化，從而實現(xiàn)阿爾茨海默病的早期準(zhǔn)確診斷。這也是目前世界及中國研發(fā)阿爾茨海默病診斷工具的方向。
雖然目前上述檢查方法在臨床診治上已得到應(yīng)用，但由于PET的設(shè)備和試劑價格都比較高，而且可能誘發(fā)輻射損傷；腦脊液檢查為創(chuàng)傷性，患者接受度比較低。因此，更加簡單、便捷且侵襲性小的低成本診斷方法的開發(fā)備受期待。
中科院神經(jīng)科學(xué)研究所研究員徐進(jìn)曾指出，要想打贏阿爾茨海默病的戰(zhàn)役，有必要發(fā)展方便、準(zhǔn)確的早期診斷方法，這將對阿爾茨海默病的干預(yù)和治療起到極大的幫助作用。
黃延焱也曾表示，由于受診斷技術(shù)和方法的限制，以及民眾對阿爾茨海默病認(rèn)識不足或?qū)膊〉膼u辱感，阿爾茨海默病的早期診治和干預(yù)常常成為一句空話。
如果真的實現(xiàn)只需要一次簡單血液測試就可提前十幾年給出警告，那么這種新型早期診治技術(shù)很可能是革命性的。
新型血液檢測應(yīng)運而生
2018年1月，日本國家老年醫(yī)學(xué)中心的研究人員在《自然》發(fā)表研究論文，報告了能預(yù)測大腦中β-淀粉樣蛋白沉積物的血漿生物標(biāo)志物，并展示了血漿生物標(biāo)志物在預(yù)測個體大腦中β-淀粉樣蛋白沉積水平方面的潛在臨床應(yīng)用價值。
該研究團(tuán)隊開發(fā)了一種新型血液檢測方法，通過外周血樣本預(yù)測阿爾茨海默病。具體來說，采用免疫沉淀法及質(zhì)譜分析法，測量血液中多個β-淀粉樣蛋白相關(guān)肽段的水平。
隨后，研究人員用兩個獨立的數(shù)據(jù)集測試其方法：一個是日本的包含121個樣本的發(fā)現(xiàn)類數(shù)據(jù)集；另一個是澳大利亞的包含252個樣本的驗證型數(shù)據(jù)集。兩個數(shù)據(jù)集的樣本均來自人類，且都包括認(rèn)知正常的個體、有輕度認(rèn)知功能障礙的個體和阿爾茨海默病患者，均具有很好的代表性。
結(jié)果表明，通過對不同β-淀粉樣蛋白相關(guān)肽段的比例和綜合打分，能準(zhǔn)確預(yù)測個體大腦中β-淀粉樣蛋白沉積的水平。以腦PIB-PET（匹茲堡化合物B PET成像法）檢測結(jié)果為標(biāo)準(zhǔn)，該技術(shù)的準(zhǔn)確率超過90%。
研究人員指出，與目前的技術(shù)相比，這種從血檢中尋找生物標(biāo)志物的方法創(chuàng)傷性較小，有利于在臨床上得到廣泛應(yīng)用。如果能夠進(jìn)一步驗證此技術(shù)及檢測方法的有效性，將有助于阿爾茨海默病的早期診斷，并進(jìn)行疾病干預(yù)。他們希望，這種血液測試方法在未來幾年內(nèi)可以廣泛應(yīng)用。
2019年6月，新加坡國立大學(xué)下屬醫(yī)療健康創(chuàng)新與科技研究院副教授邵惠琳帶領(lǐng)的團(tuán)隊在《自然—通訊》報告稱，他們研發(fā)出一套名為Apex的檢測系統(tǒng)，可通過檢測血液樣本快速確診阿爾茨海默病。
Apex檢測系統(tǒng)利用傳感器上的數(shù)以百萬計的納米孔捕捉血液中可能存在的β-淀粉樣蛋白，一旦捕捉到就會發(fā)出紅色信號。感應(yīng)器捕捉到的這種蛋白質(zhì)越多，紅色信號就越強(qiáng)，代表病情越為嚴(yán)重。
研究團(tuán)隊招募了84名志愿者進(jìn)行臨床試驗，其中包括已確診的阿爾茨海默病患者、輕度認(rèn)知障礙患者、其他類型神經(jīng)退行性疾病患者以及身體健康者等。PET掃描和Apex系統(tǒng)血液測試對比結(jié)果顯示，Apex能準(zhǔn)確識別阿爾茨海默病和認(rèn)知障礙患者，并能將他們與健康人及其他神經(jīng)退行性疾病患者區(qū)分開來，準(zhǔn)確程度與PET掃描相當(dāng)。
研究人員表示，Apex測試費用只需30美元，僅為PET掃描價格的1%，且操作簡單，結(jié)果可在一小時內(nèi)出爐。這一新型檢測系統(tǒng)將為現(xiàn)有阿爾茨海默病診斷和管理體系提供強(qiáng)大和有效的輔助作用。
2019年11月，日本名古屋市立大學(xué)、大分大學(xué)、福祉村醫(yī)院和愛知醫(yī)科大學(xué)的研究小組報告稱，利用蛋白質(zhì)印跡檢測浮艦蛋白的生物化學(xué)法可早期診斷阿爾茨海默病或者輕度認(rèn)知功能障礙者。
名古屋市立大學(xué)道川誠團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病患者血液及腦脊液中浮艦蛋白濃度明顯下降，這在PiB-PET檢查確診的阿爾茨海默病患者和輕度認(rèn)知功能障礙者得到確認(rèn)。
另外，研究團(tuán)隊還對PiB-PET檢查確認(rèn)腦β-淀粉樣蛋白沉積的輕度認(rèn)知功能障礙患者（MCI）和臨床診斷MCI但PET檢查未見β-淀粉樣蛋白沉積的老年人的血清進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)PiB-PET陽性的MCI者的浮艦蛋白值也顯著下降，而PiB-PET未見β-淀粉樣蛋白沉積的MCI者血浮艦蛋白值未有改變。研究人員表示，血清浮艦蛋白的含量與PET檢查的β-淀粉樣蛋白沉積程度呈負(fù)相關(guān)，與認(rèn)知功能障礙呈正相關(guān)。
謹(jǐn)慎對待 前景可期
目前國外有多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)利用血液檢查技術(shù)來預(yù)測阿爾茨海默病發(fā)生的危險性，國內(nèi)相關(guān)機(jī)構(gòu)也正在進(jìn)行相關(guān)方向的研究工作。
近日，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院教授賈建平帶領(lǐng)的團(tuán)隊在《阿爾茨海默病和癡呆》期刊發(fā)表了最新研究。他們發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病和輕度認(rèn)知障礙受試者中的外泌體突觸生長相關(guān)蛋白43（GAP43）、神經(jīng)顆粒素、突觸體相關(guān)蛋白25（SNAP25）和突觸素1顯著低于對照組。此外，他們還發(fā)現(xiàn)外周血神經(jīng)源性的外泌體和腦脊液中表達(dá)的GAP43、神經(jīng)顆粒素、SNAP25和突觸素1的水平高度相關(guān)。進(jìn)一步分析表明，外泌體生物標(biāo)志物可能反映了大腦的病理變化，可用于輔助診斷阿爾茨海默病，準(zhǔn)確率高達(dá)87%~89%。
該研究是國際上首次表明外周血神經(jīng)源性的外泌體突觸蛋白可作為阿爾茨海默病無癥狀期的生物標(biāo)志物。對此，賈建平表示，外泌體突觸蛋白的聯(lián)合檢測可以在認(rèn)知損害發(fā)生前5~7年預(yù)測阿爾茨海默病，這對阿爾茨海默病的早期診斷與治療具有重要意義。
日前舉行的2020年阿爾茨海默病協(xié)會國際會議，也對利用血液檢測助力阿爾茨海默病早診斷早治療給予很大關(guān)注。
會上，科學(xué)家們報告了有關(guān)tau蛋白異常的血液檢測的多項研究進(jìn)展。他們表示，tau蛋白也許能在癡呆癥狀出現(xiàn)前20年檢測到大腦的變化。
例如，瑞典和美國的國際研究團(tuán)隊通過測量血液中特殊tau蛋白p-tau217的含量，確定了一種檢測阿爾茨海默病的高度準(zhǔn)確的血液生物標(biāo)志物，并在多個不同的人群中驗證了這一發(fā)現(xiàn)。報告指出，p-tau217似乎對阿爾茨海默病具有最高特異性，也最早顯示出可測量變化，血液中p-tau217可以將阿爾茨海默病與其他神經(jīng)退行性疾病區(qū)分開來，準(zhǔn)確率達(dá)89%~98%。
同時，阿爾茨海默病創(chuàng)新藥物——“九期一®”的研究團(tuán)隊，基于阿爾茨海默病的腦腸軸機(jī)制研究，根據(jù)腸道菌群和血液代謝物的變化，也提出了一種新的AD生物標(biāo)志物研發(fā)策略。
不過，盡管利用血液檢測預(yù)測阿爾茨海默病具有諸多優(yōu)勢并被給予厚望，但在接受《科學(xué)新聞》采訪時，專家也提醒，通過外周血檢查和預(yù)測阿爾茨海默病的技術(shù)目前還沒有通過國家食品藥品監(jiān)督管理總局的批準(zhǔn)，因此相關(guān)研究需嚴(yán)謹(jǐn)負(fù)責(zé)，謹(jǐn)慎對待。