阿爾茨海默病，被稱為“靈魂的絕癥”。
它以患者的理智、思想、情感、記憶為餐，一路蠶食鯨吞，至死方休。而我們引以為傲的科學(xué)技術(shù)和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，至今仍然無(wú)法扭轉(zhuǎn)病魔的步伐。
但人類向阿爾茨海默病的征伐，百余年間從未止息。雖然勝利遠(yuǎn)未到來(lái)，但其中的艱辛不容忘卻。
尋藥：雖百折而不撓
20世紀(jì)40年代起，科學(xué)家提出了最早的阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)理假說(shuō)——膽堿酯酶假說(shuō)和谷氨酸功能假說(shuō)。人們發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病患者大腦內(nèi)乙酰膽堿水平降低可引起記憶力下降，而谷氨酸水平升高可致神經(jīng)元興奮性中毒而死亡。
這兩個(gè)假說(shuō)，是人類認(rèn)識(shí)阿爾茨海默病的重要里程碑。目前僅有的5種被FDA批準(zhǔn)的阿爾茨海默病治療藥物中，有3種是膽堿酯酶抑制劑：安理申（多奈哌齊）和Exelon（卡巴拉�。┍慌鷾�(zhǔn)用于阿爾茨海默病的各個(gè)階段，Razdyne（加蘭他敏）被批準(zhǔn)用于輕度至中度阿爾茨海默病；Namenda（美金剛）則是建立在谷氨酸功能假說(shuō)之上的NMDA受體拮抗劑；組合藥物Namzaric（多奈哌齊和美金剛），均已批準(zhǔn)用于中度至重度阿爾茨海默病的治療。
在上述兩種假說(shuō)后，科學(xué)家又陸續(xù)提出了β淀粉樣蛋白（Aβ）假說(shuō)和tau蛋白假說(shuō)。Aβ是由淀粉樣前體蛋白經(jīng) β-和 γ-分泌酶的蛋白水解作用而產(chǎn)生的多肽物質(zhì)。沉積狀態(tài)的Aβ能直接毒害細(xì)胞、破壞神經(jīng)傳遞，在阿爾茨海默病的病程進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用；而不溶性tau蛋白可導(dǎo)致神經(jīng)纖維纏結(jié)，過(guò)度磷酸化的tau蛋白可損傷軸突，而且與淀粉樣斑塊相比，神經(jīng)纖維纏結(jié)與神經(jīng)元丟失及認(rèn)知功能損壞的關(guān)系正相關(guān)性更好。
Aβ假說(shuō)和tau蛋白假說(shuō)燃起了人們巨大的期待，圍繞這兩大假說(shuō)的科學(xué)研究在阿爾茨海默病研究工作中占據(jù)了相當(dāng)比例。近20年間，諸多生物醫(yī)藥領(lǐng)域的巨頭公司都在基于Aβ假說(shuō)開展相關(guān)的藥物和疫苗研究，但是無(wú)一例外，均告失敗。與此同時(shí)，高度磷酸化的 tau 蛋白因?yàn)榇嬖谟诩?xì)胞內(nèi)，靶向定位困難，其臨床潛力尚未得到充分開發(fā)。
阿爾茨海默病的藥物研發(fā)走進(jìn)了一個(gè)漫長(zhǎng)的低谷：2012年，強(qiáng)生與輝瑞合作的單抗藥物 Bapineuzumab遭遇3期臨床失��；2014年，瑞士制藥巨頭羅氏的單抗藥物Gantenerumab同樣在3 期臨床階段折戟，2017年羅氏重啟相關(guān)研究，2020年再次宣告失敗；2016年，備受矚目的禮來(lái)新藥Solanezumab，3期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)也未達(dá)預(yù)期；2017年，默沙東宣布停止開發(fā)BACE抑制劑藥物verubecestat；2018，禮來(lái)和阿斯利康宣布正在停止口服β分泌酶裂解酶（BACE）抑制劑Lanabecestat治療阿爾茨海默病的全球3期臨床試驗(yàn)……
自2003年以來(lái)，全球在17年間再也沒(méi)有迎來(lái)阿爾茨海默病新藥的誕生。直到2019年12月29日，國(guó)產(chǎn)阿爾茨海默病治療新藥“九期一®”在國(guó)內(nèi)上市。
與過(guò)去上市的藥物相比，“九期一®”最大的特點(diǎn)，在于其以腦腸軸理論為基礎(chǔ)的作用機(jī)制。根據(jù)2019年9月6日發(fā)表在《細(xì)胞研究》的相關(guān)論文，“九期一®”的主要作用機(jī)理是通過(guò)重塑腸道菌群平衡，抑制腸道菌群特定代謝產(chǎn)物的異常增多，減少外周及中樞炎癥，降低β淀粉樣蛋白沉積和tau蛋白過(guò)度磷酸化，改善認(rèn)知功能障礙。
在既往研究中，該研究團(tuán)隊(duì)表示，“九期一®”可以直接與Aβ結(jié)合，同時(shí)保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)免受Aβ毒害；可以抑制過(guò)氧化氫、莨菪堿等有毒物質(zhì)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)造成的傷害；還可以直接作用于神經(jīng)元或神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞……這些效應(yīng)在藥物靶標(biāo)、有效位點(diǎn)的位置和治療機(jī)制方面都顯著不同。
“盡管‘九期一®’的治療機(jī)理上在學(xué)界還存在一些討論，但有一點(diǎn)值得注意——隨著針對(duì)單一機(jī)制開展的藥物研發(fā)紛紛失敗，多種機(jī)制、多種病因、多種模式齊頭并進(jìn)的研發(fā)思路，正在發(fā)出更多的聲音，甚至逐漸形成一股趨勢(shì)。”四川大學(xué)華西醫(yī)院精神心理科主任醫(yī)師況偉宏說(shuō)。
但況偉宏也提示，通常來(lái)講FDA很難接受兩個(gè)以上靶點(diǎn)和作用機(jī)制的藥物——“畢竟單一靶點(diǎn)單一機(jī)制單一結(jié)局的藥物更易于用科學(xué)的GCP方法予以驗(yàn)證。”
非藥：從治病到“治未病”
傳統(tǒng)的5大藥物，都只能有限地改善癥狀、延緩病程。新生藥物“九期一®”雖然在臨床實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出了可能有改變疾病進(jìn)程的潛力，但是仍然需要更多的臨床試驗(yàn)、真實(shí)世界研究來(lái)驗(yàn)證。
在同阿爾茨海默病斗爭(zhēng)的過(guò)程中，人們還需要探索藥物之外的干預(yù)方法。
現(xiàn)有的阿爾茨海默病非藥物療法，包括認(rèn)知功能訓(xùn)練、情緒維持、心理干預(yù)、心理咨詢、環(huán)境干預(yù)、營(yíng)養(yǎng)支持、行為處理、娛樂(lè)療法、生活護(hù)理等多種治療和干預(yù)。
認(rèn)知訓(xùn)練包括記憶、注意、定向、思維、執(zhí)行功能、解決問(wèn)題的能力、語(yǔ)言、運(yùn)用等方面的訓(xùn)練，有些專注于記憶力、注意力等特定領(lǐng)域的認(rèn)知能力提升；更多的則注重改善日常生活能力、社會(huì)技能和行為障礙等。
即便是在阿爾茨海默病患者備受摧殘的大腦中，神經(jīng)系統(tǒng)仍然具有可塑性。方法適當(dāng)?shù)目祻?fù)訓(xùn)練可以改善患者的認(rèn)知，改善他們行使社會(huì)功能的能力，如記憶路線和電話號(hào)碼等。
近年來(lái)，芳香療法、多感覺(jué)刺激、電磁物理理療等新興療法也紛紛涌現(xiàn)。但大多數(shù)沒(méi)有經(jīng)過(guò)FDA等機(jī)構(gòu)認(rèn)證，有些治療效果不夠穩(wěn)定，還有一些主要作為傳統(tǒng)治療方法的補(bǔ)充。
僅僅這樣當(dāng)然是不夠的。鑒于人類應(yīng)對(duì)阿爾茨海默病的手段依然局限，或許最好的應(yīng)對(duì)手段仍然是“治未病”。
“事實(shí)上，近10年來(lái)阿爾茨海默病領(lǐng)域最令人振奮的進(jìn)展就是‘全病程管理’理念的提出。”況偉宏說(shuō)。所謂“全病程管理”，就是把阿爾茨海默病的臨床服務(wù)從癡呆階段向前推，直至覆蓋全生命周期。
“從優(yōu)生優(yōu)育到幼年期的營(yíng)養(yǎng)教育，乃至童年時(shí)期的不良心理暴露……這些生命早期的經(jīng)歷，都可能影響一個(gè)人晚年罹患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)。”況偉宏說(shuō)，“這聽起來(lái)有些‘玄學(xué)’，但的確是有科學(xué)證據(jù)支撐的。”
隨著“全病程管理”理念的深入人心，很多國(guó)家都開始開展相應(yīng)舉措。2018年，英國(guó)的衛(wèi)生政策做出巨大調(diào)整，從國(guó)家政策到慈善資源的配置，都更多地傾斜向利于全民腦健康的生活方式推廣；在中國(guó)，腦科學(xué)和腦健康方面的投入也在顯著增加，腦健康中心在許多城市和地區(qū)如雨后春筍般蓬勃出現(xiàn)。
“治未病”的理念還體現(xiàn)在早篩早診上。2020年8月，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院賈建平團(tuán)隊(duì)在國(guó)際醫(yī)學(xué)期刊《阿爾茨海默病與老年癡呆癥》（Alzheimer's & Dementia）發(fā)表論文，稱發(fā)現(xiàn)了可在癥狀出現(xiàn)前5~7年預(yù)測(cè)阿爾茨海默病的生物標(biāo)志物。研究人員表示：“對(duì)阿爾茨海默病早期或無(wú)癥狀期的有效診斷可為在其超早期干預(yù)贏得時(shí)間，從而增加治療的有效性，降低疾病發(fā)病率。”
自1906年第一例阿爾茨海默病患者被報(bào)告以來(lái)，100余年間，人類對(duì)這種疾病的認(rèn)知不斷升級(jí)：提出第一個(gè)致病假說(shuō)，發(fā)現(xiàn)第一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)基因，發(fā)布第一套診斷標(biāo)準(zhǔn)，確認(rèn)第一個(gè)生物標(biāo)志……然而，越深入地了解阿爾茨海默病，人們就越驚嘆于它的復(fù)雜和神秘，也越感慨現(xiàn)代科技和醫(yī)學(xué)的局限。
正如況偉宏所言，“我們現(xiàn)在處于一個(gè)瓶頸期，每向前再走一步都異常艱難。但也像黎明前的黑暗那樣，隨時(shí)可能迎來(lái)突破性的曙光。”