在中國，有超過1000萬阿爾茨海默病患者——不僅數(shù)量位居全球第一，增速也是全球最快。
65歲以上人群發(fā)病率5%；80歲以上發(fā)病率超30%；患者平均年齡大幅提前，年輕化趨勢明顯……隨著老齡化加劇，阿爾茨海默病正在給中國造成越來越沉重的社會負(fù)擔(dān)。
阿爾茨海默病是一套棘手的國際考卷，而中國拿到的考題尤為宏大復(fù)雜。面對挑戰(zhàn)，中國正在探索自己的“處方”。
從論文到新藥
2019年9月6日，中科院上海藥物研究所研究員耿美玉帶領(lǐng)的團(tuán)隊在《細(xì)胞研究》發(fā)表封面文章——《甘露特鈉治療重塑腸道微生物群，抑制腸道細(xì)菌氨基酸型神經(jīng)炎癥，抑制阿爾茨海默病的進(jìn)展》。論文指出，一種叫做甘露特鈉（即阿爾茨海默病新型治療藥物“九期一®”，試驗代號：GV-971）的寡糖類物質(zhì)能通過重塑腸道菌群平衡，抑制腸道菌群特定代謝產(chǎn)物的異常增多，減少外周及中樞炎癥，降低β淀粉樣蛋白沉積和tau蛋白過度磷酸化，改善認(rèn)知功能障礙。
論文一發(fā)布，就引起了各界的廣泛關(guān)注。
研究人員利用阿爾茨海默病小鼠模型開展試驗，發(fā)現(xiàn)在阿爾茨海默病的進(jìn)程中，腸道菌群失衡能導(dǎo)致外周血中苯丙氨酸和異亮氨酸的異常增加，進(jìn)而誘導(dǎo)外周促炎性Th1細(xì)胞的分化和增殖，并促進(jìn)其腦內(nèi)侵潤。而侵潤入腦的Th1細(xì)胞和腦內(nèi)固有的M1型小膠質(zhì)細(xì)胞共同活化，可導(dǎo)致阿爾茨海默病相關(guān)神經(jīng)炎癥的發(fā)生。
與此同時，作者驗證了“九期一®”對阿爾茨海默病轉(zhuǎn)基因小鼠認(rèn)知功能障礙的改善作用。研究人員利用水迷宮和Y迷宮試驗證實，阿爾茨海默病模型小鼠接受“九期一®”治療3個月后，認(rèn)知功能障礙得到明顯改善。同時，在2018年結(jié)束的為期36周、多中心、隨機(jī)、雙盲、治療輕、中度阿爾茨海默病患者的臨床3期實驗中，“九期一®”能明顯改善輕、中度患者的認(rèn)知功能障礙。
2019年12月29日，新藥“九期一®”正式在國內(nèi)上市開售。這是中國科學(xué)家原創(chuàng)、中國企業(yè)投入、擁有完全自主知識產(chǎn)權(quán)的治療阿爾茨海默病新藥，也是自2003年以來全球第一個被批準(zhǔn)用于治療阿爾茨海默病的新藥。
從腸菌到大腦
在“九期一®”發(fā)明者、中科院上海藥物所研究員耿美玉看來，阿爾茨海默病藥物研發(fā)的要點之一，是跳出“頭痛醫(yī)頭、腳痛醫(yī)腳”的思維定勢——“傳統(tǒng)主流的藥物設(shè)計針對單一靶點，很難找到阻止阿爾茨海默病發(fā)生發(fā)展的藥物。”
作為一種神經(jīng)退行性疾病，阿爾茨海默病可以直接進(jìn)攻人體的總司令部——大腦。多年來，人們對這種疾病的研究主要集中在腦部，藥物研發(fā)也大多以此為抓手。
從原理上看，僅有的幾個經(jīng)FDA批準(zhǔn)的阿爾茨海默病藥物大體分為兩類：膽堿酯酶抑制劑，可增加大腦中神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的數(shù)量，以增加細(xì)胞間通信；NMDA受體拮抗劑，它可以阻斷興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸濃度病理性升高導(dǎo)致的神經(jīng)元損傷。這些藥物無法逆轉(zhuǎn)和治愈疾病，只能做到改善癥狀、延緩病程。
然而，阿爾茨海默病并不單純是一種“腦病”。作為一種復(fù)雜的系統(tǒng)性疾病，阿爾茨海默病受到肥胖、高血壓、糖尿病、基因、炎癥、精神狀態(tài)等多種因素影響。直至今日，人們對它的病因機(jī)理，仍然所知甚少。
20多年間，耿美玉團(tuán)隊針對“九期一®”開展了多方面的機(jī)制機(jī)理研究。最初他們發(fā)現(xiàn)“九期一®”可以直接與Aβ（β-淀粉樣蛋白，一種重要的阿爾茨海默病相關(guān)神經(jīng)毒性蛋白）結(jié)合，同時保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)免受Aβ毒害。但在后續(xù)的動物實驗和二期臨床中，“九期一®”表現(xiàn)出更多潛在機(jī)理。
當(dāng)時正是腸腦研究迅速發(fā)展的時期，腸道菌群與神經(jīng)退行性疾病等慢性復(fù)雜疾病的種種關(guān)聯(lián)被挖掘出來，在學(xué)術(shù)界和醫(yī)療界掀起陣陣熱潮。關(guān)于“九期一®”的研究，也自然而然地把目光投向這個領(lǐng)域。最終在上述《細(xì)胞研究》論文中，闡釋了“九期一®”與重塑腸道菌群有關(guān)的主要作用機(jī)理。
美國神經(jīng)學(xué)協(xié)會主席、華盛頓大學(xué)David M. Holtzman教授在《細(xì)胞研究》上撰文表示：“九期一®”作用機(jī)制的闡述毫無疑問為深度理解靶向腸道菌群作為治療阿爾茨海默病新策略提供了重要的概念支持，為抗阿爾茨海默病這類復(fù)雜疾病的藥物研發(fā)提供了全新的干預(yù)方法。
從臨床到藥房
從2006年獲批開展一期臨床試驗，到2018年三期臨床試驗揭盲。10余年間前后共有1199例受試者參與了“九期一®”的一、二、三期臨床試驗。
通常，二期臨床試驗只需3個月，三期臨床試驗只需6個月，但“九期一®”的二期臨床實驗做了6個月，三期臨床試驗做了9個月。
“因為我們發(fā)現(xiàn)，藥物到6個月時仍對患者有作用，我們希望最大限度地探索該藥物的效用。”牽頭完成“九期一®”國內(nèi)二期和三期臨床試驗的上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心主任醫(yī)師肖世富說，“該藥也是阿爾茨海默病藥物領(lǐng)域全球首個長達(dá)9個月的純安慰劑雙盲隨機(jī)平行對照研究。”
三期臨床試驗共有818例受試者。試驗結(jié)果顯示，“九期一®”可明顯改善輕、中度阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能障礙，與安慰劑組相比，主要療效指標(biāo)認(rèn)知功能改善顯著，認(rèn)知功能量表評分改善2.54分（p < 0.0001）。“九期一®”對患者的認(rèn)知功能具有起效快、呈持續(xù)穩(wěn)健改善的特點，且安全性好，不良事件發(fā)生率與安慰劑組相當(dāng)。
2019年11月2日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布消息，“九期一®”被有條件批準(zhǔn)上市。同年12月29日，“九期一®”在國內(nèi)正式上市。
由于阿爾茨海默病的復(fù)雜性與特殊性，相關(guān)臨床研究一直挑戰(zhàn)重重。阿爾茨海默病的診斷一直是國際難題，研究人員需要排除掉其他病因?qū)е抡J(rèn)知障礙的個體，遴選出真正符合要求的阿爾茨海默病患者。與二期臨床試驗相比，“九期一®”的三期臨床試驗改善了診斷標(biāo)準(zhǔn)，對阿爾茨海默病患者的腦萎縮程度、血管病灶狀態(tài)等提出精細(xì)要求，從而相對更精準(zhǔn)地從1200余例病人中篩選出818例受試者。
在歷時22年的研發(fā)歷程后，“九期一®”的上市申請從受理到獲批不到1年，這是國家藥品審評審批制度改革后，通過優(yōu)先審評審批通道獲批的第一個神經(jīng)精神類中國原創(chuàng)藥物。