腫瘤是全球性的公共衛(wèi)生問題。我國新發(fā)惡性腫瘤超過300萬例，每年因惡性腫瘤死亡病例高達(dá)210萬。在致死人數(shù)最高的10大惡性腫瘤中，消化系腫瘤占了5個，發(fā)生率占人體實體腫瘤近60%，嚴(yán)重危害人民健康。其中，我國胃癌發(fā)病人數(shù)約占全球的42%。
預(yù)警、診斷、療效監(jiān)測
盡管近年來，我國在胃癌研究中取得了重大進(jìn)展，但仍未能改變病人治療效果不佳、死亡率始終不減的現(xiàn)狀。究其原因，主要是病因不清、手段有限、療效不佳，導(dǎo)致胃癌難以有效預(yù)警，早診率低，晚期預(yù)后極差。而這些原因，歸根結(jié)底是目前胃癌仍然缺乏有效的腫瘤標(biāo)志物。而且我國目前在胃癌的診療實踐中使用的分型分級體系及絕大多數(shù)治療方案均是建立在歐美人群的臨床研究基礎(chǔ)之上，由于國人疾病發(fā)病率、人群特征、遺傳藥理學(xué)等因素與歐美不同，導(dǎo)致我國病人接受這些治療時在劑量耐受、藥物毒副作用等方面表現(xiàn)出很大的異質(zhì)性，難以取得良好的早診效果，維持穩(wěn)定的療效。
腫瘤標(biāo)志物的作用是什么呢？首先，是預(yù)警。就是在病變還沒有變成腫瘤時，找到一些提示腫瘤即將發(fā)生的標(biāo)志物，哪怕這種標(biāo)志物的假陽性率稍高一點。第二，診斷。當(dāng)病變成為腫瘤之后，我們利用標(biāo)志物去診斷它。第三，療效監(jiān)測。就是有一個很好的標(biāo)志物可以判斷療效，不管是手術(shù)還是化療。腫瘤治療過程中，X線片、CT等影像學(xué)手段往往難以反映腫瘤的變化，對于療效判斷的靈敏性低，不能用于早期判斷療效。目前還沒有能夠準(zhǔn)確反映療效的基因、蛋白、代謝產(chǎn)物、菌群等標(biāo)志物。
從實驗室走向臨床
一直以來腫瘤標(biāo)志物都是西京消化病醫(yī)院的主要研究方向。腫瘤標(biāo)志物研究工作從近40年前開始，一直延續(xù)到現(xiàn)在，也是內(nèi)科、外科、病理科多年的工作積累，更是在973項目等多個國家級基金的支持下，和多家醫(yī)院及大學(xué)合作的結(jié)果。
研究團(tuán)隊在胃癌相關(guān)工作中，建立了包括175個分子的胃癌惡性表型調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，提出了胃癌“三級四步”的序貫預(yù)防策略，榮獲國家科技進(jìn)步一等獎。牽頭的國家臨床醫(yī)學(xué)中心建立了覆蓋40025人的甘肅省武威胃癌高發(fā)現(xiàn)場。在此基礎(chǔ)上建立了整合胃癌高危人群、癌前病變、早期癌、進(jìn)展期和晚期胃癌在內(nèi)的不同隊列人群及其樣本庫，已獲得16萬余份血清、尿液和組織標(biāo)本。研究人員希望利用臨床醫(yī)學(xué)中心這個平臺，把一些不太成熟的候選標(biāo)志物繼續(xù)進(jìn)行優(yōu)化。把成熟的標(biāo)志物，通過臨床中心多個研究單位進(jìn)行驗證，并提交國家食品藥品監(jiān)督管理局，最終把它做成試劑盒。
提起消化道腫瘤標(biāo)志物，我們首先想到的是癌胚抗原（CEA）。CEA在多種消化道腫瘤中都有不同程度的升高，陽性率最高者為結(jié)直腸癌。CEA是消化道惡性腫瘤中應(yīng)用最廣泛的一種標(biāo)志物。其他惡性腫瘤如肺癌、乳腺癌、骨肉瘤、結(jié)腸息肉、腎功能不全以及吸煙、妊娠等CEA 都可升高。雖然CEA對胃腸腫瘤的診斷不理想，在胃癌中陽性率很低，但CEA的發(fā)現(xiàn)已經(jīng)是一個里程碑的事件。
研究人員曾在胃癌方面開展了一系列的標(biāo)志物的臨床驗證。目前胃癌缺乏理想的標(biāo)志物用于診斷，常用的CEA在胃癌的陽性率不到20%，它在早期胃癌中的陽性率小于10%。
我們利用最傳統(tǒng)的單克隆抗體進(jìn)行篩選，樊代明院士早在1985年就發(fā)現(xiàn)了我們一直在深入研究的MG7抗體。我們對423例病人的免疫組化染色，可以看到在CEA染色陰性或者弱陽性病人中，發(fā)現(xiàn)很多的MG7可以達(dá)到明顯陽性，提示它具有明顯優(yōu)勢。在血中我們也建立了酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）和膠體金檢測系統(tǒng)，轉(zhuǎn)讓公司去開發(fā)，現(xiàn)在這個ELISA的試劑盒已經(jīng)完成，我們正在做臨床試驗。
腫瘤標(biāo)志物新發(fā)現(xiàn)
近年來發(fā)現(xiàn)某些基因的甲基化可以作為腫瘤的標(biāo)志物， 如Septin9是負(fù)責(zé)細(xì)胞運動的分子，但臨床發(fā)現(xiàn)可以看到甲基化的 Septin9在大腸癌中的特異性達(dá)90%以上，靈敏度在70%以上。我們進(jìn)一步思考，為何不嘗試在和腸同一個胚胎起源的胃中看看，甲基化Septin9是否也有類似的升高。經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)Septin9的表達(dá)量也明顯高于CEA，尤其在I期胃癌，其靈敏度是CEA的3倍。
作為樊代明院士“十二五”牽頭的國家973項目的合作單位，香港中文大學(xué)的沈祖堯校長和于君教授在胃癌相關(guān)的甲基化基因方面做了很好的工作。我們對其特異性和靈敏度都核實的協(xié)作RNF180經(jīng)過200例以上的胃癌病人驗證發(fā)現(xiàn)RNF180的陽性率在50%左右，如果和前述Septin9加在一起進(jìn)行聯(lián)合檢測，靈敏度可以達(dá)到67%，特異性稍有下降。而且對早期癌的診斷也有一定效果，大概近1/3。
在上述工作的基礎(chǔ)上，我們2016年有幸獲得了國家“十三五”重點專項，由15個單位和5家企業(yè)共同參與，這個項目是以胃癌為主，還有食管癌、大腸癌的標(biāo)志物驗證研究，主要聚焦于消化道腫瘤的早診、治療敏感性和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移方面的標(biāo)志物，這些分子已經(jīng)經(jīng)過很多臨床樣本驗證，要在這個項目里開展多中心大規(guī)模的驗證工作。這個工作是多家單位和我們實驗室、樣本庫、內(nèi)科、外科、病理科的整合研究。
我們應(yīng)利用整合醫(yī)學(xué)的理念，專注于新胃癌標(biāo)志物的篩選驗證研究，切實開展標(biāo)志物的轉(zhuǎn)化研究，最終開發(fā)胃癌聯(lián)合標(biāo)志物檢測系統(tǒng)的高�，F(xiàn)場普查和臨床驗證，開展胃癌聯(lián)合標(biāo)志物檢測試劑盒的大規(guī)模高危人群普查和臨床應(yīng)用研究�！�