伴隨著全球定位系統(tǒng)（GPS）的快速發(fā)展，利用移動(dòng)通訊設(shè)備進(jìn)行定位和導(dǎo)航，已經(jīng)成為了人們出行的常用手段。打開(kāi)地圖APP，當(dāng)前所在位置、距離公里數(shù)、最佳出行線(xiàn)路、實(shí)時(shí)路況以及周邊基礎(chǔ)設(shè)施等，都顯示得一清二楚。
然而，記錄路線(xiàn)、環(huán)境和空間位置總不能一直借助“外援”。為何有的人方向感極好，走過(guò)一遍的線(xiàn)路總能記得清清楚楚；有的人卻堪稱(chēng)“路癡”，重復(fù)多次的路線(xiàn)仍然“找不到北”？這其實(shí)與我們大腦中內(nèi)置的“GPS”密切相關(guān)。
近日，來(lái)自中國(guó)的科學(xué)家們?cè)趪?guó)際腦科學(xué)頂尖雜志《自然—神經(jīng)科學(xué)》上，以封面文章形式發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于大腦關(guān)聯(lián)學(xué)習(xí)的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制的最新發(fā)現(xiàn)。在這項(xiàng)引人矚目的研究中，北京師范大學(xué)認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)與學(xué)習(xí)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室神經(jīng)環(huán)路可塑性研究組章曉輝及其團(tuán)隊(duì)，為公眾揭示了參與大腦嗅覺(jué)關(guān)聯(lián)學(xué)習(xí)的內(nèi)嗅皮層—海馬的特異神經(jīng)環(huán)路的奧秘，從而進(jìn)一步解答了大腦中內(nèi)置GPS與場(chǎng)景記憶形成的真相。
大腦中的“GPS”
我們?nèi)绾蔚弥约核幍木_位置？人類(lèi)的大腦又是怎樣學(xué)習(xí)并記憶所需的路線(xiàn)及其場(chǎng)景信息的？
其實(shí)，有關(guān)方位和導(dǎo)航的疑問(wèn)困擾了哲學(xué)家和科學(xué)家很長(zhǎng)時(shí)間。200多年前，德國(guó)哲學(xué)家康德就認(rèn)為，某些精神上的能力是作為一種先驗(yàn)知識(shí)，獨(dú)立于經(jīng)驗(yàn)而存在的。他覺(jué)得空間概念是思想的一種內(nèi)建原理，世界一直并且一定是通過(guò)這種原理被我們所感知的。然而，伴隨著20世紀(jì)中期行為生理學(xué)的出現(xiàn)，這些問(wèn)題開(kāi)始通過(guò)科學(xué)實(shí)驗(yàn)的手段，慢慢顯露出部分答案。
原來(lái)，大腦的內(nèi)側(cè)顳葉區(qū)中存在一個(gè)形狀類(lèi)似海洋動(dòng)物“海馬”的結(jié)構(gòu)體，也就是我們通常說(shuō)的海馬體。海馬體與其相連的內(nèi)嗅皮層，則是負(fù)責(zé)和執(zhí)行這些功能的關(guān)鍵神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。印證這一理論的最為矚目的證據(jù)，來(lái)自于對(duì)H.M.病人和大腦內(nèi)“GPS”系統(tǒng)的兩項(xiàng)研究。
H.M.病人指的是加拿大一位名為Henry Gustav Molaison的記憶障礙患者。Molaison在7歲時(shí)曾經(jīng)歷了一次自行車(chē)事故，此后便罹患癲癇，并逐漸惡化。1953年，著名神經(jīng)外科醫(yī)生William Beecher Scoville為Molaison實(shí)施了顳葉切除手術(shù)。之后，切除絕大部分內(nèi)嗅皮層—海馬神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的Molaison失去了再生成新的場(chǎng)景和空間記憶的能力。
而在大腦內(nèi)“GPS”系統(tǒng)研究方面，2014年，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者、神經(jīng)生理學(xué)家John O'Keefe以及Edvard I.Moser、May-Britt Moser夫婦分別在海馬和內(nèi)嗅皮層中發(fā)現(xiàn)“位置細(xì)胞”和“網(wǎng)格細(xì)胞”等編碼位置信息的細(xì)胞，從而解決了上述困擾哲學(xué)家和科學(xué)家數(shù)個(gè)世紀(jì)的問(wèn)題——大腦是怎么構(gòu)造出一幅描述我們所處環(huán)境的地圖，以及我們又是如何在復(fù)雜環(huán)境中找到航行線(xiàn)路的。
這些研究向人們揭示出，當(dāng)我們?cè)谔剿饕粋�(gè)新環(huán)境或城市時(shí)，不但需要通過(guò)大腦內(nèi)“GPS”系統(tǒng)錨定自己的空間位置，同時(shí)也收集和標(biāo)定周邊環(huán)境和物體的特征，并將這兩方面信息關(guān)聯(lián)在一起形成可描述的場(chǎng)景記憶在大腦中存儲(chǔ)。
其中，內(nèi)嗅皮層是大腦皮層加工后的感覺(jué)信息進(jìn)入海馬體的“閘門(mén)”。一般認(rèn)為，空間位置（where）和物體特征（what，如氣味、形狀和聲音等）信息分別由內(nèi)、外側(cè)內(nèi)嗅皮層輸入海馬體進(jìn)行關(guān)聯(lián)、學(xué)習(xí)和記憶。
實(shí)際上，早在19世紀(jì)末期，西班牙神經(jīng)解剖學(xué)家、諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者拉蒙·卡哈爾就已經(jīng)基本描述了內(nèi)嗅皮層→海馬體連接并存兩條經(jīng)典通路，即長(zhǎng)程通路：內(nèi)嗅皮層第2層 →海馬齒狀回→CA3→CA1區(qū)，以及短程或直接通路：內(nèi)嗅皮層第3層→CA1區(qū)。
但是，在神經(jīng)機(jī)制上卻仍然存在著一些未解的謎團(tuán)。比如“位置”和“特征”信息究竟如何在內(nèi)嗅皮層—海馬網(wǎng)絡(luò)中特異傳輸、關(guān)聯(lián)學(xué)習(xí)并形成具體場(chǎng)景記憶等等，而這也成為了當(dāng)代神經(jīng)學(xué)家們一直渴望突破的焦點(diǎn)領(lǐng)域之一。
神秘的神經(jīng)通路
一束來(lái)自特定角度的光照打在分散而又看似無(wú)關(guān)聯(lián)的積木塊上，木塊形成的陰影則構(gòu)成了一個(gè)完整的海馬圖案。
這是2017年《自然—神經(jīng)科學(xué)》4月刊的封面圖片，也是北京師范大學(xué)認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)與學(xué)習(xí)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室神經(jīng)環(huán)路可塑性章曉輝研究組的最新研究成果。
在這項(xiàng)研究中，北京師范大學(xué)的研究人員利用光遺傳學(xué)（Arch或NpHR）和電生理學(xué)技術(shù)操控和記錄海馬神經(jīng)元的放電活動(dòng)，從而發(fā)現(xiàn)了小鼠內(nèi)嗅皮層—海馬神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中存在一個(gè)特異直接神經(jīng)通路，負(fù)責(zé)大腦的嗅覺(jué)關(guān)聯(lián)學(xué)習(xí)。
“我們首先運(yùn)用最新的光遺傳學(xué)方法詳細(xì)地解析了內(nèi)嗅皮層→海馬體直接通路的突觸連接規(guī)則。”章曉輝告訴《科學(xué)新聞》。很快，研究人員就從中發(fā)現(xiàn)，外側(cè)內(nèi)嗅皮層興奮性投射選擇性地與海馬體CA1區(qū)一類(lèi)表達(dá)鈣離子結(jié)合蛋白calbindin、形態(tài)復(fù)雜的錐體細(xì)胞直接連接，但內(nèi)側(cè)內(nèi)嗅皮層興奮性投射則支配CA1區(qū)所有錐體細(xì)胞。
“換言之，海馬CA1背側(cè)區(qū)域的復(fù)雜錐體細(xì)胞可以接受兩類(lèi)信息的輸入——空間信息和非空間信息，而其它一類(lèi)簡(jiǎn)單錐體細(xì)胞很有可能只接受空間信息的輸入。”章曉輝解釋說(shuō)。與之相對(duì)應(yīng)的，他們又在小鼠探索“U”型迷宮時(shí)發(fā)現(xiàn)，CA1這兩類(lèi)復(fù)雜和簡(jiǎn)單的錐體細(xì)胞都可是“位置細(xì)胞”，并編碼相同量的空間信息。
這一結(jié)果引發(fā)了課題組極大的興趣。當(dāng)研究人員采用光遺傳學(xué)方法選擇性地抑制外側(cè)內(nèi)嗅皮層→CA1復(fù)雜錐體細(xì)胞的這一特異通路時(shí)，發(fā)現(xiàn)動(dòng)物嗅覺(jué)關(guān)聯(lián)學(xué)習(xí)的能力和進(jìn)程被顯著延緩；與此同時(shí)，通過(guò)類(lèi)似方法抑制內(nèi)側(cè)內(nèi)嗅皮層→CA1錐體細(xì)胞直接通路或內(nèi)嗅皮層→海馬DG長(zhǎng)程通路，卻不影響動(dòng)物的關(guān)聯(lián)學(xué)習(xí)。
這一發(fā)現(xiàn)又進(jìn)一步引發(fā)了章曉輝等人的一個(gè)新的疑問(wèn)：如果利用在體光電極（op-tetrode）記錄海馬體CA1區(qū)神經(jīng)元，那么在學(xué)習(xí)的過(guò)程中，海馬的CA1背側(cè)區(qū)的錐體細(xì)胞又會(huì)發(fā)生怎樣的變化呢？
為了回答這一問(wèn)題，研究團(tuán)隊(duì)果斷利用在體光電極神經(jīng)，記錄了學(xué)習(xí)過(guò)程中海馬CA1背側(cè)區(qū)的錐體細(xì)胞的放電活動(dòng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與CA1區(qū)的簡(jiǎn)單錐體神經(jīng)細(xì)胞相比，在關(guān)聯(lián)學(xué)習(xí)過(guò)程中復(fù)雜錐體細(xì)胞對(duì)不同氣味的放電反應(yīng)表現(xiàn)出更加明顯的偏好性。
“這些發(fā)現(xiàn)從細(xì)胞、突觸連接、學(xué)習(xí)行為和神經(jīng)放電層次上，首次系統(tǒng)地揭示了在經(jīng)典的內(nèi)嗅皮層→海馬直接通路中，存在一個(gè)特異神經(jīng)通路參與大腦關(guān)聯(lián)學(xué)習(xí)，并且證實(shí)了海馬體CA1區(qū)存在一類(lèi)復(fù)雜錐體細(xì)胞負(fù)責(zé)加工和關(guān)聯(lián)不同的輸入信息。”章曉輝說(shuō)。
對(duì)全世界的神經(jīng)學(xué)家而言，這些重要發(fā)現(xiàn)為剖析海馬環(huán)路和學(xué)習(xí)機(jī)制了奠定了重要基礎(chǔ)；但是對(duì)全球那些長(zhǎng)期遭受諸如阿爾茨海默病(AD)和帕金森氏�。≒D）等神經(jīng)退行性疾病，以及精神分裂癥、癲癇等神經(jīng)精神性疾病困擾的患者及家屬來(lái)說(shuō)，卻有著更為實(shí)際的意義。
近來(lái)，伴隨著腦成像系統(tǒng)的進(jìn)展以及對(duì)進(jìn)行神經(jīng)外科手術(shù)病人的研究，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)在早老性癡呆病人身上，海馬區(qū)和內(nèi)嗅皮層經(jīng)常在早期就受到感染，導(dǎo)致這些患者經(jīng)常迷路，無(wú)法識(shí)別周?chē)h(huán)境。另外，在一些精神性疾病患者中，海馬和杏仁核等區(qū)域也出現(xiàn)異常，并伴隨有嗅覺(jué)功能的損傷。
這一點(diǎn)也得到了章曉輝的印證：“由于大腦的內(nèi)嗅皮層—海馬神經(jīng)環(huán)路在神經(jīng)退行性疾病以及許多神經(jīng)精神性疾病發(fā)生中最先出現(xiàn)病變。因此，我們的發(fā)現(xiàn)對(duì)了解這些神經(jīng)疾病的發(fā)生機(jī)理具有重要意義，可為建立治療或干預(yù)疾病的策略方法提供最基本的機(jī)理發(fā)現(xiàn)。”■